合成生物学：绿色造物，智创未来-东兴证券.pdf

医药行业研究 p1 东方财智 兴盛之源 www.dxzq.net.cn 2022年 5月 31日 医药行业 2022年中期策略： 适应新常态化 东兴医药团队： 分析师 胡博新 电话 15921571366 执业证书编号： S1480519050003 林志臻 电话 17801015238 执业证书编号： S1480121070074 合成生物学： 绿色造物，智创未来 分析师 胡博新 执业证书编号： S1480519050003 研究助理 林志臻 执业证书编号： S1480121070074 东兴医药团队 2022年 9月 27日 医药行业研究 p2 东方财智 兴盛之源 投资要点 1.加速绿色生物制造 ， 开启新造物时代 。 合成生物学 是一门新兴的综合学科 ， 采用自下而上的策略 , 重编改造 天然的或设计合成新的生物体系 。 作为绿色制造的核心技术 ， 合成生物学加速化学制造向生物制造的变革 ， 是 实现医药 、 化工 、 食品 、 轻工等多产业升级的核心技术 ， 其应用被欧美等发达国家作为颠覆性技术给与政策支 持 。 2.系统工程 ， 工具整合运用 。 合成生物学是一门整合酶工程 、 基因合成 、 基因测序 、 基因编辑等多种生物技术 工具的系统工程 ， 其运作过程包括前期阶段的底盘细胞筛选 、 催化酶构型设计 、 代谢路径构建优化 ， 中期的细 胞工厂的优化 ， 通过 “ 设计 −构建 −检测 −学习 ” (DBTL)的循环获得最佳菌种和发酵工艺 ， 最后进入工业化应用 生产阶段 。 作为一门 know-how的应用 ， 经验和专利的累积构成了企业的核心竞争力 ， 而达到工业化应用的细胞 工厂甚至需要上十年时间的持续积累 ， 先发企业在技术持续迭代中巩固在相应目标产物或者代谢路径中的优势 。 3.合成生物学的产业化已经到来 。 合成生物学从技术探索走向生产应用 ， 从公斤级向吨级规划化生产突破 ， 产 品领域从基础化工产品到中高分子量的胶原蛋白等 ， 规模化量产与经济效益均已实现 。 工业化应用实现了从无 到有 ， 从稀到多 ， 从贵到廉的突破 ， 由此催生新市场 ， 如保健食品 ， 医美等新应用 ， 另一方面 凭借 低成本 ， 高 质量 ， 绿色环保等优势 ， 替代传统高耗能 、 高污染工艺 ， 革新原有的产业 格局 。 根据 CB Insights 分析数据 显示 ， 到 2024年 ， 全球合成生物学市场规模将达 189亿美元 。 4.投资建议和推荐标的： 合成生物学应用领域多样 ， 投资逻辑因下游而易 ， 建议结合下游目标产品的属性进行 判断： ① 选择大市场 ， 高壁垒 ， 高毛利品种 ， 如重组胶原蛋白等面向消费市场的品种 。 合成生物学实现了市场 从无到有 ， 从贵到廉的突破 ， 供给创造市场 ， 合成生物学产品可以凭借功能和效果取得差异化优势 ， 部分原料 生产企业逐渐向价值量更高的下游延伸 ， 华东医药和华熙生物将受益； ② 选择大市场 ， 格局已进入生物合成替 代化学合成的品种 ， 此类品种虽然要取得成本或者供应量上的优势 ， 但是一旦到达替代的临界点 ， 产业格局会 迅速变化 ， 同时先发企业在产物下游或相同代谢路径的具有积累的先发优势 ， 产品线可持续丰富 ， 而且构成进 入壁垒 ， 推荐关注金城医药 ， 华恒生物 、 凯赛生物等将受益 。 ③ 合成生物学的成果转化也需要经过发酵和下游 工艺 ， 对于已有产能基础的企业 ， 转型改造的成本相对较低 ， 而且具有后端生产放大的经验 ， 科伦药业 ， 星湖 科技 ， 新诺威等将受益 。 风险提示： 合成生物学技术迭代 ； 专利纠纷风险 ； 新产品市场拓展风险 。 医药行业研究 p3 东方财智 兴盛之源 目录  1. 合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代  2. 整合生物技术，元件工程化，系统集成化  3. 多领域应用，产业格局正逐步变化  4. 投资新热点，关注突破超越时点  5. 风险提示 医药行业研究 p4 东方财智 兴盛之源 合成生物学：自上而下，人造生命 资料来源： 转化子 ，东兴证券研究所 合成生物学是对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，甚至创建赋予非自然功能的 “人造生命”。 基因 基因组 细胞工厂 图 1：基因、基因组和细胞工厂图示 医药行业研究 p5 东方财智 兴盛之源 合成生物学：生命科学在工程学上的发展 合成生物学从脱氧核苷酸出发，经 DNA小片段到 DNA大片段乃至到整个基因组，从单一零散的元器件 到功能模块再到整个生命系统网络，“ 自下而上 ”地逐级构筑生命活动， 实现从非生命物质到生命 体系的跨越 。 图 2：合成生物学对生命科学的发展 资料来源： BCC，东兴证券研究所 医药行业研究 p6 东方财智 兴盛之源 合成生物学：生命科学的第三次革命 从以 DNA双螺旋结构的发现和“遗传中心法则”的提出为代表的生物学第一次革命，到以测序技术 的发明和“人类基因组”计划的诞生为标志的生物学第二次革命。合成生物学实现了生命科学由理 解生命到创造生命的革新，而生命科学从读取自然生命信息发展到写出人工生命信息的时代。 资料来源： 《 化学品绿色制造核心技术 ——合成生物学 》 （著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所 图 3： 合成生物学对生命科学发展的影响 医药行业研究 p7 东方财智 兴盛之源 合成生物学：以合成生命实现绿色制造 合成生物学是绿色制造的核心，通过底盘细胞的构建，实现上游原料来源的绿色多样，可循环，可 再生，实现整个生产过程的低耗能，低污染，实现最终产物满足质量需求，低成本量产。 图 4 合成生物学中的绿色制造过程 资料来源： 《 化学品绿色制造核心技术 ——合成生物学 》 （著作权属于肖文海、王颖、元英进），东兴证券研究所 医药行业研究 p8 东方财智 兴盛之源 合成生物学：替代传统化学合成 随着合成生物学走向应用，更多化合物实现规模化生产，更经济，更环保的绿色生物制造正 替代传统化学合成。 表 1：合成生物学和传统化学合成优势比较 资料来源： synbio深波，东兴证券研究所 合成生物学 化工合成 发展阶段 未大规模普及，在特定领域的生产中得到应用。 进入成熟阶段，主要是对现有工艺的优化。 核心技术 基因测序与合成，菌种培育和筛选，产品分离纯化。 催化，偶联等。 原材料 萄糖等生物质原料，化石原料。 化石原料为主。 碳排放 碳排放较化工合成降低 30-50%。 高 反应条件 较温和。 涉及高温高压等特殊条件。 成本 部分产品成本低于化工合成。 目前产品成本相对固定，未来下降空间不大。 医药行业研究 p9 东方财智 兴盛之源 合成生物学：革新传统的发酵工程 合成生物学并非传统的生物发酵，其菌种来自在上而下的工程化设计优化的细胞工厂，而非不 可控制的非理性 诱变。合成生物学也并非独立于发酵，其最终目标产物也需要经过发酵和分离 才实现产业化，可以说合成生物学是发酵工程整合现代生物技术发展而来。 图 5：合成生物学对发酵产业的技术更新 资料来源： 《 微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制 》 （著作权属于袁姚梦 ，邢新会 ，张翀），东兴证券研究所 医药行业研究 p10 东方财智 兴盛之源 合成生物学：多工具和多技术整合 合成生物学以构建细胞工厂为目标，是系统工程的集合，其操控基因涉及代谢路径上的多个基因， 也集合使用了基因测序，基因合成，基因编辑等多项技术。 资料来源： BCC，东兴证券研究所（注： NGS： Next-generationsequencing.； PCR： Polymerase chainreaction.） 表 2：合成生物学与基因工程比较 Characteristic Genetic Engineering Synthetic Biology Number of nucleotides or genes involved Naturally occurring Naturally occurring， modified naturally occurring or artificial Diversity of resulting protein products Low High Production of end products Molecular cloning Metabolic pathway engineering End products Proteins， simple chemicals such as ethanol Proteins， small-molecule drugs， specialty chemicals and fuels Technology lifecycle Mature Maturing Key tools used Cloning， PCR， NGS NGS， next-generation DNA synthesis， advanced gene- editing technologies， next-generation cloning and gene assembly， optimized hosts and specialty media for bio factories and advanced software 医药行业研究 p11 东方财智 兴盛之源 合成生物学：继承代谢工程学，快速更新 迭代 合成生物学的产物范围突破了局限于原有自然菌种，可以根据市场需求 筛选基因、合成基 因获得目标化学物， 实现了从无到有的突破；菌种选育时间，产物收率提升都可以快速迭 代提高，高效的筛选使产物从少到多，成本价格快速下降。 资料来源： 《 微生物细胞工厂的设计构建：从诱变育种到全基因组定制化创制 》 （著作权属于袁姚梦 ，邢新会 ，张翀），东兴证券研究所 图 6 微生物细胞工厂设计和构建策略效率以及性能对比 医药行业研究 p12 东方财智 兴盛之源 合成生物学：政策支持，引领产业变革 2021年 1月 19日，美国工程生物学研究联盟（ EBRC）发布了 《 工程生物学与材料科学：跨学科 创新研究路线图 》 ，该路线图梳理了合成生物学和材料科学领域的研究基础和技术进步，通过 预测未来 20年的技术突破能力和重大研究进展。 2022年，发现和设计酶以识别和聚合常规 化学单体，如丙烯酰胺等；开发代谢途径 以产生适合于开环聚合的手性环状单体； 通过活细胞催化的生物反应来示范聚合物 支架的侧链修饰。 2025年，通过设计用于原 位聚合反应的代 谢途径，实现乙烯基单体的生产；扩展可 通过进化酶聚合的化学单体库；设计复杂 的正交翻译系统，包括工程化的正交核糖 体，用于将新的（非氨基酸）化学物质定 向结合到聚合物中。 2030年，利用酶系统实现复杂聚合物生产， 如共聚合物、序列可控聚合物、拉丝聚合 物等。 资料来源： EBRC，东兴证券研究所 表 3：美国生物学材料和能源规划 医药行业研究 p13 东方财智 兴盛之源 合成生物学：政策支持，引领产业变革 国内十三五和十四五生物技术规划也将合成生物学列入重点发展领域 资料来源：国家发改委，丁香园、东兴证券研究所 表 4：国内对合成生物学产业相关指导文件 政策名称 时间 国家部门 主要内容 《“十四五”生物经济发展规划》 2022年 5月 发改委 我国首部生物经济五年规划，提出要有序发展全 基因组选择、系统生物学、合成生物学、人工智 能等生物育种技术，发展合成生物学技术 《关于扩大战略性新兴产业投资 培育壮大新增长点增长极的指导 意见》 2020年 9月 发改委 加大生物安全与应急领域投资，加强国家生物制 品检验检定创新平台建设，支持遗传细胞与遗传 育种技术研发中心，合成生物技术创新中心、生 物药技术创新中心建设 《关于加强国家重点实验室建设 发展的若干意见》 2018年 6月 2018年 6月 科技部、财政部 对在国际上领跑的实验室加大稳定支持力度，在 干细胞、合成生物学等前沿方向布局建设 《“十三五”生物技术创新专项 规划》 2018年 5月 科技部 在提升生物技术原创性水平、打造生物技术创新 平台、强化生物技术产业化三大方面提出了具体 目标，并提出要突破的前沿关键技术，包括新一 代生物检测技术合成生物技术、纳米生物技术等 医药行业研究 p14 东方财智 兴盛之源 目录  1. 合成生物学：加速绿色生物制造，开启新造物时代  2. 整合生物技术，元件工程化，系统集成化  3. 多领域应用，产业格局正逐步变化  4. 投资新热点，关注突破超越时点  5. 风险提示 医药行业研究 p15 东方财智 兴盛之源 合成生物学：技术融合，平台组合 作为一个整合系统，合成生物学集合多项生物的技术的应用，并在工程化思维下，将基因等组件化， 引入计算机系统进行模拟组合，因此我们从基础原理，工具技术，应用策略和应用落地等多维度进 行分析探讨。 基础层 工具层 平台层 应用层 ① DNA合成 ② 基因测序 ③ 基因编辑 ④ 底盘细胞 ① 酶催化 ② 代谢路径 ③ 生物信息库 ① 元件库 ② 循环策略 ① 菌种 ③ 发酵工艺 ② 工业酶 资料来源：丁香通，东兴证券研究所 图 7：合成生物学关键点 医药行业研究 p16 东方财智 兴盛之源 酶催化：基础学科支撑，优势立足点 酶是机体内催化各种代谢反应最主要的催化剂，与化学催化不同 , 酶催化在接近中性的常温常 压条件下就可以反应 , 催化效率高，同时还具有高度的专一性。酶催化的优势也是奠定绿色制 造相对于化学合成更具竞争力的基本立足点之一，构建优秀的酶催化反应，在能耗、收率、手 性催化、成本等方面取得领先。 资料来源： 《 酶催化过程的全程模拟 》 （著作权属于赵媛 ，曹泽星 ），东兴证券研究所 图 8 酶催化过程模拟 医药行业研究 p17 东方财智 兴盛之源 酶工程：关键酶的构建决定整体工程成败 新酶的发掘、对酶的结构与功能的认知及酶的改造是合成生物学、生物制造技术的重要科学与 技术基础。对于合成一些非天然的目标产物，关键催化酶的构建就成了构建细胞工厂中最为关 键的一步，直接决定了整个系统工程的成败。 资料来源： Synthetic Biology Perspectives of Microbial Enzymes and Their Innovative Applications（著作权属于 Pratyoosh Shukla），东兴证券研究所 图 9：酶的设计构建处于合成生物学的核心位置 资料来源： Classical metabolic engineering Exploiting synthetic metabolism of the future（著作权属于 Tobias J. Erb），东兴证券研究所 图 10：催化酶的设计对生物合成路径的意义 医药行业研究 p18 东方财智 兴盛之源 酶工程：设计改造酶的结构，信息化手段加速 酶和蛋白质的三维结构在很大程度上决定了其生物学功能。通过新酶的结构改造期待获得所需 求的催化效果，包括对特定反应底物的识别，对特定位置的 催化特定反应，包括能在特定酸碱 稳定环境下的持续发挥作用 。通过生物信息技术，新酶的构建和筛选得以快速推进。同时改造 的工业化酶一般有专利保护，拥有系列化的工业酶专利，是构成企业的重要竞争力。 资料来源： Protein design in metabolic engineering and synthetic biology（著作权属于 Jurgen Pleiss），东兴证券研究 所 图 11：催化酶空间结构绝对其生物学特性 图 12：催化酶的设计和改造思路 资料来源：合成生物学酶改造设计技术的研究进展（著作权属于王 千），东兴证券研究所 医药行业研究 p19 东方财智 兴盛之源 代谢路径：纷繁路径之中，寻找最优 合成生物学自代谢工程发展而来，在生物体纷繁复杂的代谢路径中寻找合成目标化合物所需 的步骤，并利用 DNA合成、基因测序和编辑等多种综合工具进行路径优化。 图 13：代谢工程发展阶段及其相应的技术策略 资料来源： 《 历久弥新：进化中的代谢工程 》 （著作权属于王勇），东兴证券研究所 资料来源： 《 生物化学 》 （著作权属于张跃林，陶令 霞），东兴证券研究所 图 14：代谢途径图解 医药行业研究 p20 东方财智 兴盛之源 代谢路径：合理的路径设计，方得最终产物 以合成生物学的经典代表，青蒿素的生物合成为例，以大肠杆菌为细胞工厂，利用甲羟戊酸途径 合成前体，再加上紫穗槐二烯合酶和细胞色素 P450单加氧酶催化合成。 资料来源： Synthetic biology and the development of tools for metabolic engineering（著作权属于 Jay D. Keasling），东兴证券研究所 图 15：青蒿素的生物合成 医药行业研究 p21 东方财智 兴盛之源 代谢路径：路径越长，难度提高 目标化合物越复杂，距离起始化合物相差越大， 和底盘生物的基础代谢产物越远，意味构建的路 径越长，操控的基因越多，技术的难度越高。 图 16：代谢路径从简单到复杂 资料来源： 《 历久弥新：进化中的代谢工程 》 （著作权属于王 勇），东兴证券研究所 图 17：代谢路径从单到繁涉及的催化酶越多 资料来源： 《 Synthetic biology strategies for microbial biosynthesis of plant natural products》 （著作权属于 Aaron Cravens），东兴证券研究所 医药行业研究 p22 东方财智 兴盛之源 生物信息学：巨量信息处理，事半功倍 合成生物学作为整合平台，涉及海量的基因序列信息、转录调控信息、酶 /蛋白结构信息、代 谢路径信息，构建数据库构建和计算机辅助工具成为提升效率的关键。 资料来源： 《 Systems Biology: The Next Frontier for Bioinformatics 》 （著作权属于 Vladimir A. Likic, Malcolm J. McConville, Trevor Lithgow,and Antony Bacic），东兴证券研究所 图 18：生物学信息学对合成生物学发展的技术支持 医药行业研究 p23 东方财智 兴盛之源 生物信息学：贯穿全程，构建企业核心竞争力 生物信息学工具贯穿合成生物学的全过程，目前在催 化酶、代谢路径筛选和预测方面已有各类计算机辅助 手段参与。酶的功能，代谢路径构建已有数据库的支 持，但工业酶，底盘细胞涉及专利保护的问题，同时 工具的应用有大量 know-how的知识，需要企业自主够 建自己的工业酶库和底盘细胞库，也是体现企业的核 心竞争力之一。 资料来源： Bioinformatics for the synthetic biology of natural products integrating across the Design–Build–Test cycle（著作权属于 Pablo Carbonell, Andrew Currin, Adrian J. Jervis, Nicholas J. W. Rattray, Neil Sw ainston, Cunyu Yan, Eriko Takano and Rainer Breitling），东兴证券研究所 图 19：生物信息学在合成生物学中的应用 资料来源： Bioinformatics for the synthetic biology of natural products integrating across the Design–Build–Test cycle（著作权属于 Pablo Carbonell, Andrew Currin, Adrian J. Jervis, Nicholas J. W. Rattray, Neil Sw ainston, Cunyu Yan, Eriko Takano and Rainer Breitling），东兴证券研究所 表 5：生物学信息学应用于合成生物学中的工具 Enzymes Pathways Regulatory components Chassis Selection Mining Ranking Characterization Genome-scale metabolic modeling antiSMASH FindPath Registry of Standardised BioModels RetroPath Biological Parts MultiMetEval GEM-Path Metabolic Tinker Prediction Annotation Search Tuning Optimization antiSMASH BNICE RBS Calculator OptKnock CanOE RouteSearch EMILiO Enzyme Function Initiativ PathPred SIMUP SymZime RetroPath RobOKoD GEM-Path 医药行业研究 p24 东方财智 兴盛之源 测序技术 ：技术迭代，更快速，更低成本 数据来源： NHGRI Genome Sequencing Program，东兴证券研究所 表 6：人类基因组测序成本不断降低， 2001-2021（单位：美元） 基因测序指通过测序设备分析生物样本的基因组信息。测序依然是基因工程的基本的工具，是认知基因和发 掘功能基础。目前测序技术以二代测序为主，但技术仍在持续迭代，更低成本，更高效率测算有望出现。 图 20：测序技术不断迭代 数据来源：转化子，东兴证券研究所 医药行业研究 p25 东方财智 兴盛之源 DNA合成：从改造到合成 受制于技术限制，传统基因工程技术所操控的基因其实也是来自自然界，只是实现了物种、个体 之间的跨越，目标基因及其产物的适用性有明显的局限。长链 DNA合成技术的突破，基因可更根 据需求主动合成，合成生物学才具备创造非自然基因，获得新产物的可能。 资料来源： BCC，东兴证券研究所 图 21： DNA合成路径 医药行业研究 p26 东方财智 兴盛之源 DNA合成：多种方式并存，成本持续降低 DNA合成包括柱合成法、芯片合成法和新一代的酶促合成技术，各合成方法优劣并存。 表 7： DNA合成方法比较 资料来源： BCC，东兴证券研究所 技术原理 优势 劣势 相关企业 柱合成法 磷酸酰胺合成法 错误率低 大规模合成成本较高 、 合成中使用到有毒试剂 。 IDT、 赛默飞 、 金斯 瑞 、 生工 、 擎科 芯片合成法 喷墨法 品质高 、 长链合成 合成长度短 ， 错误率高 ， 单序列合成产 量低 、 不利于组装拼接 。 Twist、 Agilent、 原合生物 、 迪赢生物 光化学法 品质一般 、 引物短 Affymetrix 电化学法 品质高 、 长链合成 金斯瑞 、 泓迅生物 酶促合成技术 微阵列法 成本优势 、 试剂消耗小 早期商业化阶段 DNA Script、 Molecular Assembly 酵母内 DNA合成法 实现体内合成 链接介导 DNA合成法 简单易用 、 DNA突变率较低 医药行业研究 p27 东方财智 兴盛之源 DNA合成：成本下降推动自主构建的可行 DNA合成基因是构建细胞工厂过程中一项重要的成本，尤其是涉及多个基因的导入，如果每次导 入都是需要重新合成新的基因则成本就会大幅增加。在过去 15年中，基因合成的成本下降了 10倍， 由此促进了合成生物学的蓬勃发展。 表 8： 2006-2019年基因合成成本下降（单位： $/bp） 资料来源： www.synthesis.cc ;vendor websites，东兴证券研究所 年份 ssDNA dsDNA 2006 0.25 1 2019 0.04 0.09 注： bp:Base pair; dsDNA:double-stranded DNA; ssDNA:single-stranded DNA 医药行业研究 p28 东方财智 兴盛之源 基因编辑：对目标基因进行编辑或修饰 基因组编辑技术，是指一种对目标基因进行编辑或修饰的基因工程技术，主要有以下 3种技术： 锌指蛋白核酸酶（ ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（ TALEN）以及 CRISPR/Cas 系统。 图 22：基因编辑系统 资料来源：转化子，东兴证券研究所 医药行业研究 p29 东方财智 兴盛之源 基因编辑：实现动态调控和操控 在合成生物学标准化以及模块化发展过程中， CRISPR系统发挥着重要作用：能够精准转录调控， 被广泛应用于基因动态过程的调控以及底盘细胞的操纵；介导微生物基因编辑，对特定基因或者 同时对合成通路里的多个基因进行编辑，达到改良菌种的目的；在活细胞中动态更改遗传信息， 并利用基因组 DNA强大承载力对信息进行存储。 图 23： CRISPR系统在合成生物学上的应用 资料来源： 《 CRISPR基因编辑技术在微生物合成生物学领域的研究进展 》 （著作权属于李洋，申晓林， 孙新晓，袁其朋，闫亚军，王佳），东兴证券研究所 医药行业研究 p30 东方财智 兴盛之源 基因编辑： CRISPR/Cas9系统成为主要 目前 CRISPR/Cas9系统是目前最为快捷高效的基因组编辑工具。 表 9：主流基因编辑工具的比较 资料来源： BCC Research，东兴证券研究所 Parameter Meganuclease ZFN TALEN CRISPR/Cas 9 Off-target effects Yes Low Low Yes Ease of design and engineering Low Low to moderate Moderate to high High Multiplexing No No No Yes Clinical status Likely restricted to research applications Leading in clinical trials Lag in clinic Early stage